La Obra está organizada y coordinada desde un Secretariado General, con Sede en Roma. Preside este organismo un Secretario General, nombrado por la Congregación para la Evangelización de los Pueblos.

El responsable de la Obra es el Director Nacional de las Obras Misionales Pontificias. Este es nombrado por la Congregación para la Evangelización de los Pueblos, a propuesta de la Conferencia Episcopal de cada país.

El Director Nacional nombra un Secretario Nacional para la Propagación de la Fe, que asume el acompañamiento cotidiano de ella.

A nivel diocesano el responsable es el Director Diocesano de Misiones o el asesor nombrado por el obispo de cada diócesis.